图 新型抑制剂及其“挤压至门控关闭”的作用机制

　　在尊龙凯时项目（批准号：82273857、82373792）等资助下，华东师范大学生命科学学院阳怀宇教授、张乾森研究员和浙江大学基础医学院郭江涛研究员等团队合作，在离子通道新型调控机制研究方面取得进展。研究成果以“小分子以非阻断机制抑制KCNQ通道（Small molecule inhibits KCNQ channels with a non-blocking mechanism）”为题，于2025年1月15日在线发表于《自然•化学生物学》（Nature Chemical Biology)杂志。论文链接：http://www.nature.com/articles/s41589-024-01834-8。

　　电压门控类离子通道在调控神经元兴奋性和肌肉收缩等生理过程中发挥重要作用，具有较好的成靶潜力。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物中有超过10%是通过抑制该类离子通道发挥作用，但相关靶向药物大多是孔道阻断剂，即通过阻塞孔道的机制发挥作用。由于离子通道的孔道区域序列和结构高度保守，利用阻断机制开发的小分子药物难以具备较好的选择性，迫切需要发现电压门控类离子通道的新型调控机制。非失活类电压门控钾通道KCNQ2与多种神经系统疾病相关，如智力障碍、脑病和自闭症谱系障碍等，开发其抑制剂具有重要的临床意义。

　　该研究发现了两种小分子调节剂Ebio2和Ebio3，它们对KCNQ2通道具有相反的调节作用，前者为高活性激活剂，后者为高活性抑制剂。电生理实验显示Ebio3具有新颖的抑制功能，诱导KCNQ2通道产生失活特征。Ebio3和Ebio2具有相同骨架，只是Ebio3的疏水烷基链大于EBio2的疏水烷基链。对比Ebio2的作用机制，发现Ebio3中更大的疏水烷基链对门控区的疏水性残基F304和L307产生了挤压作用，作用传递后诱导离子通道激活态构象产生门控区关闭，据此提出了“挤压至抑制（squeeze-to-inhibit）”机制。分子动力学模拟研究进一步支持了该机制。Ebio3还显示了抑制KCNQ2功能获得性致病突变体电流的补救效应，为相关疾病药物研发提供了先导化合物（图）。

　　通常药物研发的思路是寻找增强或减弱蛋白质生理功能的外源性分子，对应的分子作用机制是药物分子与蛋白质自有结构或动态构象产生结合。KCNQ2属于非失活通道，但Ebio3能够诱导KCNQ2产生失活态，这说明可以用小分子诱导蛋白质产生新功能形态，而不只是增强或减弱蛋白质自有功能。鉴于电压门控类离子通道序列和结构存在相似性，该研究发现的调控位点和调控机制为设计靶向其他电压门控类通道的抑制剂提供了思路。