2023年12月，尊龙凯时资助的“组织器官区域免疫特性与疾病”重大研究计划（以下简称计划）实施结束。该计划于2014年9月启动，2022年底资助项目结题，共资助研究项目157项，其中培育项目95项、重点支持项目25项、集成项目30项、战略研究项目2项、指导专家组调研项目1项；涉及医学、生命等科学部相关研究领域，资助经费23999.98万元。

　　肿瘤、感染、代谢、自身免疫性疾病等几乎所有重大疾病都与免疫系统密切相关。20世纪医学四大主要进步即：抗菌素、疫苗、骨髓与器官移植、基因治疗，挽救了数以亿计生命，每项进步都蕴含着免疫学巨大贡献。免疫学理论主要源于对中枢和外周免疫器官（如骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等）的研究发现，但对疾病高发组织器官的区域免疫特性及其在疾病中的作用缺乏系统认识，制约了免疫学与疾病防控体系的整体发展。迫切需要拓展组织器官区域免疫特性及其调控网络的创新研究，揭示区域免疫特性与疾病的内在联系，发现免疫治疗新靶点，提出疾病防治新策略。

　　该计划遵循“有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展”的总体思路，面向国家重大疾病防治的战略需求，聚焦免疫学世界前沿，围绕肿瘤、感染、代谢、自身免疫性疾病等疾病组织器官区域免疫特性、调控网络及其在疾病中的作用机制等核心科学问题以及新技术、新方法开展创新研究；坚持目标导向顶层设计与科学家自由探索结合、培育和重点支持与集成整合结合，培养创新人才，着力推动免疫学与临床医学、信息科学、化学等多学科交叉融合。该计划成果主要体现如下：

　　一、系统描绘重要疾病高发组织器官的区域免疫特性及调控网络，阐释器官间免疫交互作用，揭示疾病进程中组织区域免疫属性的变化规律，为解读肿瘤、感染、炎症、代谢、自身免疫性疾病等重要疾病的病理机制提供新理论

　　聚焦疾病高发组织器官，从器官、细胞、分子多个层面，揭示肝脏、肺、肠、脑、肾等非专职免疫器官的区域免疫特性，发现组织器官特有免疫细胞新亚群，阐明器官间免疫交互作用，描绘疾病发生组织器官免疫细胞图谱及分子调控网络，并阐释多种重要疾病的病理机制。如对肝脏免疫属性的阐释，发现了肝脏特有的多种免疫细胞新亚群及其发育起源与功能特性。其中，新发现的肝脏定居NK细胞（Liver resident NK，LrNK）被学界列入固有淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cell, ILC）亚群，也称为肝脏ILC1；对其发育路径的解析发现了肝脏存在骨髓非依赖的造血起源（图1）。对肝脏免疫属性的研究揭示了肝脏免疫耐受新机制；诠释了肝脏-脾脏、肝脏-肠、肝脏-肺等器官免疫互作机制；阐明了病毒性肝炎、肝损伤、肝纤维化、肝癌、肝移植等多种肝脏疾病的免疫学新机制。此外，其他组织器官区域免疫属性研究也取得重要进展；包括肺、肠区域免疫属性、微生态与免疫互作研究完善了对黏膜免疫体系的认识；发现了脾脏髓外造血路径和免疫调节新属性；重新认识脑区域免疫特性及肺-脑、肠-脑调控。

图1 ILC1/LrNK存在骨髓非依赖的造血起源路径

　　二、针对肿瘤、感染等严重危害人类健康重大疾病，通过区域免疫特性研究，揭示疾病进程中区域免疫调控网络关键节点，推动肿瘤免疫治疗、抗感染治疗、疫苗等临床应用转化

　　肿瘤诊疗研究方面，系统揭示了多种肿瘤内髓系细胞、T细胞特征图谱。基于NK细胞抑制性受体TIGIT调控NK细胞功能及在肿瘤进展中作用的研究，筛选并获得可抑制肿瘤生长的人TIGIT蛋白高亲和力抗体，建立了免疫检查点治疗体系并进行了转化。创建自主创新的“三无”（无血清、无需纯化、无饲养细胞）人外周血NK细胞体外培养扩增体系，使我国基于NK细胞的免疫治疗研究进入国际前沿。发现乳腺癌化疗后出现与化疗反应性正相关的三级淋巴样结构，其中含有的ICOSL⁺ B淋巴细胞新亚群，可激活T淋巴细胞发挥抗肿瘤免疫效应，并且三级淋巴样结构可作为预测肿瘤预后和免疫治疗疗效的标志（图2）。

图2 三级淋巴样结构中ICOSL⁺ B淋巴细胞发挥抗肿瘤免疫效应

　　感染性疾病诊疗研究方面，基于乙型肝炎病毒（HBV）感染者队列建立的T细胞库谱，发现CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞亚库，预测HBeAg/HBeAb血清学转换的准确率达98%，可作为HBV感染治疗疗效预测和预后判断标志物；并阐明HBV感染后机体免疫保护的免疫细胞基础，为治疗性疫苗、细胞治疗提供新靶标，推动自主知识产权的国际上第一个模拟抗原HBV疫苗进入III期临床试验。筛选鉴定了高亲和力、高中和力、高竞争结合人血管紧张素转化酶2的抗新冠病毒受体结合域的“精英抗体”，是我国首个自主知识产权的新冠肺炎治疗性中和抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗），作为我国第一个抗新冠“特效药”，写入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案—试行第九/十版指南》，入选“2021年中国医药生物技术十大进展”“2021年国内十大科技新闻”。结核病防治方面，基于结核杆菌与宿主免疫互作系列原创发现，研发了新型抗结核制剂，可加强清除结核杆菌，从而抑制结核杆菌体内生长，具有杀菌效果好、作用快，不易耐药、副作用小等优点，为结核病精准诊疗和防控增添了新方案。

　　三、创新多学科集成技术，建立了活体动态成像、单细胞组学及数据分析、人源化动物模型等研究平台和模型，突破了组织器官区域免疫研究的技术瓶颈

　　活体动态观察免疫细胞、分子间相互作用的技术方法是研究区域免疫应答时空动态演变的基础。该计划资助建立了一系列活体动态成像技术体系，如：活体组织多色标记的细胞长时程成像技术，可成功获取肿瘤微环境内细胞迁移、聚集、分布和相互接触信息；骨髓原位高分辨光学成像技术可观察骨髓内细胞分布及其与骨髓造血微环境细胞间相互作用；高分辨光/声/荧光多模态跨层次成像等；从而动态展示疾病进程和治疗过程中区域免疫微环境变化，发现关键免疫细胞及分子事件，为优化联合免疫治疗提供依据。

　　单细胞组学技术是研究免疫细胞异质性和组织器官区域免疫特性的重要支撑。该计划资助建立了超高通量、组合杂交超高通量单细胞测序平台，可进行超高通量单细胞转录组和染色质可及性分析，实现跨物种多组织器官区域免疫图谱的全景绘制。该计划已建立全球首个人类多组织器官的区域免疫图谱。此外，还开发了多种生物信息学工具用于数据分析，实现细胞快速精准分类、细胞类群纯度定量鉴定、大规模单细胞数据整合、细胞表达谱相似性比较、单细胞空间位置重构等，提升了单细胞组学分析的便捷性和可靠性，可定量推断组织中免疫细胞来源、受微环境影响程度等，有助于理解病理微环境中肿瘤细胞、免疫细胞和组织中其他细胞的相互调控作用。

　　该计划资助建立了多种人源化小鼠模型，包括肝细胞嵌合与同源人免疫系统重建的人源化小鼠，“皮肤-免疫”双人源化小鼠，Mart-1-TCR转基因皮肤-免疫双人源化小鼠，I型糖尿病人源化小鼠，白癜风人源化小鼠，转基因急性淋巴细胞白血病、转基因黑色素瘤人源化小鼠模型等，是研究人类疾病区域免疫特性的有效工具，实现了研究模型从鼠到人的转换。

　　该计划推动了我国组织器官区域免疫整体水平提升，培养了该领域及相关交叉研究领域一大批优秀中青年科学家，实现人才队伍跨越式发展。其中，3名指导组专家、3名项目负责人被增选为中国科学院院士或中国工程院院士；获得尊龙凯时委创新研究群体3人、杰出青年科学基金11人、优秀青年科学基金16人；教育部“长江学者”特聘教授（含“青年长江”）10人。在《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）、《科学》（Science）、《自然-医学》（Nature Medicine）、《自然-免疫学》（Nature Immunology）、《免疫》（Immunity）等杂志发表研究论文1100余篇。多项成果获得国家奖，其中国家尊龙凯时二等奖2项、国家科技进步特等奖1项、二等奖4项、国家技术发明二等奖1项。综合评估专家组认为该计划实现了总体科学目标，圆满完成了既定任务，综合评估优秀。

　　免疫预防和免疫治疗正在改变全球生物医药格局，是重大疾病源头防治的重要手段。应立足区域免疫研究的中国优势，创建组织器官区域免疫理论体系和新技术，创新多学科交叉研究新范式，促进基础研究和临床转化的紧密结合，服务健康中国国家战略。