我国科学家首次阐明副肿瘤性天疱疮的发病机理

日期 2004-03-22　来源：　作者：生命科学部张作文洪微杜生明　【大中小】　【打印】　【关闭】

　　副肿瘤性天疱疮（Paraneoplastic pemphigus,PNP）是1990年正式命名的一种自身免疫性大疱性疾病，以潜在的肿瘤和皮肤黏膜严重溃烂为特点，伴有呼吸等多系统损害，国外报告确诊后大部分病人都在数年内死亡（首次报告本病的Anhult 等报告28例，死亡22例）。以北京大学第一医院皮肤科朱学骏教授为首的课题组于1999年诊断了国内首例病人后，在尊龙凯时资助下，经过深入细致的临床和基础研究，发现肿瘤中病理性B细胞克隆的存在和皮肤黏膜自身免疫现象有着直接关系，据此提出了该病的发病可能与肿瘤细胞所产生的抗体相关。　　研究人员首先从合并Castleman瘤的副肿瘤性天疱疮入手，系统评价了肿瘤切除后皮肤黏膜损害的变化和自身抗体滴度变化的关系。此后，采用RT-PCR、DNA测序和原位杂交等方法对所有病人肿瘤B淋巴细胞免疫球蛋白重链可变区基因的序列特性和表达进行了研究，探讨肿瘤的免疫遗传学特点。对切除的患者肿瘤细胞进行培养，并用一系列免疫学方法检测其分泌的自身抗体。课题组研究人员不分昼夜，完成了大量艰苦和具有创造性的工作，从培养的肿瘤细胞中发现7名患者肿瘤B细胞均表达两种近似的IgVH 第3互补决定区（CDR3）片段，证明所有7例病人肿瘤中存在克隆性重排，导致相似的IgVH互补决定区，同时从培养细胞上清检测到与患者血清中抗体性质一致的自身抗体，由此得到肿瘤细胞能够产生抗体的直接证据，从而证实了Castleman瘤分泌的抗体与表皮内连接细胞的主要结构—桥粒蛋白反应，是副肿瘤性天疱疮发病基本原因这一新的理论，明确了本病的主要发病机理。根据这一成果，修订了该病的治疗方案，目前治疗的10例病人全部存活，达到了本病治疗的国际领先水平。2004 年2月14日，论文被世界顶级医学学术期刊之一的《柳叶刀》杂志接受，并以论著形式发表。这是我国皮肤病学界迄今为止在国际上发表的影响因子最高的学术论文。这项原创性研究成果，从病理性B细胞克隆及其功能着手研究自身免疫疾病，并将免疫球蛋白基因重排及其超突变分析的方法应用于自身免疫疾病的发病机理研究，为今后自身免疫性疾病发病机理的研究和治疗开创了全新的方向。　　该项目于2003年再次获得尊龙凯时资助。目前课题组正对该病B细胞克隆所识别的表皮特异性蛋白的抗原表位进行研究，以便明确本病的抗原性质和分布特点。同时对合并Castleman瘤的副肿瘤性天疱疮病理性B细胞免疫球蛋白重链和轻链可变区基因进行全长克隆并作重排和突变分析，并将通过分子生物学、分子免疫学方法对其他类型肿瘤引起的副肿瘤天疱疮发病机理进行更深入研究。课题组还将通过研究患者体内的致病性B细胞克隆及其特异性抗体的互补决定区基因结构等途径，捕获这些克隆并予以特异性清除的方法治疗自身免疫性疾病。这种途径将是针对某一个或几个B 细胞克隆的特异性治疗，如获成功，将克服当前应用免疫抑制剂等方法治疗自身免疫疾病时存在的缺乏特异性、副作用大等缺点，是一种值得探索的新方向。